[정형외과] 비스테로이드성 항 염증제의 분류, 작용기전, 특성 및 공통적인 부작용

*** 비스테로이드성 항 염증제의 분류, 작용기전, 특성 및 공통적인 부작용

 

선택성 COX-2 억제제 (selective COX-2 inhibitors)를 포함하는 모든 비스테로이드성 항 염증제 (non-steroidal antiinflammatory drugs, NSAIDs)는 항 염증, 해열 및 진통 효과를 나타낸다. 그러나 이들 NSAIDs는 상호 화학구조의 유사성은 없으나 작용기전 및 부작용이 서로 비슷한 약물의 총칭이며 아스피린-유사 약물 (aspirin-like drugs)이라고도 부른다. 또한 아편계 약물 (opioids)의 마약성 진통제 (narcotic analgesics)에 대칭되는 용어로서 비마약성 진통제 (non-narcotic analgesics)라고도 한다.

NSAIDs는 중추성 진통효과나 육체적 의존성을 유발하는 opioids와 다르게 약물 남용의 위험성이 없는 장점이 있다. 그러나 최고 효능 (efficacy)이 비교적 낮아 주로 둔통 (dull pain)에 사용된다. 일부 약물은 진통 효과는 낮으나 항 염증효과가 강하여 류마티스성 관절염에 효과적으로 쓰이고 있으며 일부 약물은 요산 배설 효과 (uricosuric effect)가 강하여 과 뇨산 혈증 (통풍)에 사용이 된다. 여기서는 NSAIDs 중 전통적 NSAIDs (traditional NSAIDs, tNSAIDs)에 관해서 기술하고자 한다.

I. 비스테로이드성 항 염증제 (NSAIDs)의 분류

1. 비선택성 COX 억제제
1) Salicylate 유도체: Aspirin (acetyl salicylic acid), sodium salicylate, diflunisal, salsalate
2) Para-aminophenol 유도체: Acetaminophen (TYLENOL)
3) Pyrazon 유도체: Phenylbutazone (BUTAOLIDINE), oxyphenbutazone (TANDERIL), apazone (RHEUMOX)
4) Acetic acid 유도체: Indomethacin, sulindac, etodolac, femanates, mefenamic acid, meclofenamate
5) Propionic acid 유도체: Ibuprofen, naproxen, fenoprofen, ketoprofen, flurbiprofen, oxaprozin
6) Enolic acid 유도체: Piroxicam, meloxicam
7) Alkanone: nabumetone (RELAFEN)

2. 선택성 COX-2 억제제: Celecoxib, etoricoxib, meloxicam, valdecoxib (BEXTRA), nimesulide (MESULID)
II. 비스테로이드성 항 염증제 (tNSAIDs)의 작용기전
Aspirin 및 tNSAIDs는 오랫동안 해열, 진통, 항 염증제로 사용되어 왔으나 그 작용기전은 1971년 Vane 및 그의 동료들에 의해 prostaglandins (PGs) 생합성을 효소 (cyclooxygenases, COX) 단계에서 억제한다는 것이 밝혀졌다. 즉 tNSAIDs는 저 농도에서 PGs 생합성을 억제함으로써 해열, 진통, 항 염증 효과를 나타내므로 발열, 동통 및 염증에 PGs가 관련된다는 사실이 밝혀졌다. 그러나 모든 NSAIDs는 leukotrienes (LTs)와 같은 다른 eicosanoids의 염증매개체 생성은 억제하지 못한다. 그리고 고 농도의 tNSAIDs는 활성산소종인 superoxide 생성을 감소, 세포고사 (apoptosis)를 유도, 유착분자 (adhesion molecules) 발현 억제, NOS (nitric oxide synthase)를 억제, 염증 cytokines (예, TNFα, IL-1, IL-8) 생성을 억제한다고 보고되었다.
PGs 생합성 과정의 첫 효소는 PGG/H synthase로서 COX로 알려져 있으면 COX는 arachidonic acid를 불안정한 중간물질인 PGG2와 PGH2로 전환하여 다양한 PGs와 thromboxane A2 (TXA2)를 생성한다. COX에는 현재 3종류 즉 COX-1, COX-2, COX-3가 알려져 있다. COX-1은 거의 모든 세포와 조직에서 발견되는 세포 구성성분 (constitutive isoform)이며 특히 위 점막, 혈관 내피세포, 신장 등에 존재하며 위 점막 보호작용과 신장 혈류를 조절하는 항상성 기능을 가지고 있다. COX-2는 cytokines와 염증 매개체들에 의해 유도되는 유도형 COX (inducible COX)이나 이는 신장과 뇌의 어떤 영역이나 내피세포의 구성성분으로도 발현이 된다. COX-3는 COX-1의 splice variants로써 알려져 있으나 아직 연구가 많이 되어 있지 않다. 여기서 중요한 것은 COX-1은 위 상피세포에서 구성성분으로 발현이 되어 세포 보호 PGs (예 PGE2) 생성에 중요한 효소이다. tNSAIDs는 COX-1의 530번 위치의 serine을, COX-2의 516번 serine을 아세틸화하여 두 효소 모두를 억제하는 항 염증제이다. 이와 같이 tNSAIDs는 일반적으로 위장관계에 부작용을 나타낸다 (Figure 1). 그러므로 tNSAIDs를 장기간 사용으로 올 수 있는 부작용을 줄이기 위하여 COX-2에 선택성을 가진 NSAIDs 개발의 근거가 되었다. tNSAIDs는 염증, 동통, 발열에 작용을 나타내므로 이들이 유발되는 과정을 아래에 설명하고자 한다.

1. 염증 반응 (inflammatory responses)
염증에 대해 살펴보면 대개 많은 종류의 침입자 (감염, 항체, 물리적 손상 등)를 면역반응은 이를 제거하나 심한 염증반응이나 만성 염증반응은 유해한 질병을 유발할 수 있다. 염증반응을 촉진하는 여러 기전이 있으나 최근 연구는 유착분자들의 상호작용의 관련성에 초점을 맞추고 있다. 즉 침입자가 탐식세포에 의해 탐식되어 탐식세포를 활성화 시킨다. 활성화된 탐식세포는 cytokines 및 chemokines를 유리, 소정맥 내피세포를 활성화시켜 유착분자 L-selectin과 P-selectin 발현을 증가시킨다. 이들 유착분자는 순환하는 백혈구 막 carbohydrates를 인지하여 세포유착이 일어난다. 그리고 내피세포는 E-selectin 발현을 증가하여 백혈구 막의 다른 당단백질과의 결합 및 내피세포의 ICAM-1 (intracellular adhesion molecule-1)과 백혈구의 integrin과 결합하여 다양한 세포들을 염증부위로 이동하게 하여 침입자를 제거하거나 염증을 일으키게 된다. 이와 같이 대부분의 tNSAIDs는 이들 세포의 유착분자 발현과 활성을 억제하여 항 염증효과를 나타낼 수 있다.
세포유착 외에 조직 손상 부위로 염증세포의 침윤이 일어난다. 이런 염증세포침윤에는 다양한 화학주성인자 (chemotactic factor)들이 관련되어 있다. 이들에는 보체인 C5a, 혈소판-활성인자 (platelet-activating factor), leukotrienes B4 (LTB4)가 있으며 cytokines인 TNF-α와 IL-1 또한 염증과정에 관련되어 있다.
이와 같이 조직에서 염증반응이 일어나면 초기에는 모세혈관 투과성이 증가하고 혈액성분의 세포간 유출이 일어나며 시간 경과에 따라 백혈구 이동이 일어난다. 임상 증상으로 홍반 (erythma), 부종 (edema), 압통 (tenderness) 등이 일어난다. 이 때 다양한 매개체들인 histamine, serotonin, bradykinin, LTs, PGs 등이 국소적으로 생성되어 백혈구 및 탐식세포가 모여 염증 및 조직 괴사 등이 유발될 수 있다. 또한 이들 매개체들은 상호 염증반응을 상승시킨다. tNSAIDs는 PGs 생합성을 억제하므로 염증반응을 약화시킨다.

2. 동통 (pain)
심하지 않은 통증에 대해 진통효과가 있다. 특히 tNSAIDs는 통증을 유발하지 않은 기계적 자극 및 화학적 자극으로 인한 통각수용체 민감도가 증가된 동통에 효과적이다. 그리고 염증유발 매개체인 histamine, bradykinin, cytokines 등은 염증의 통증을 증강시키며 또한 PGs와 다른 매개물질을 유리시켜서 통증을 더욱 증강시킨다.
 
3. 발열 (fever)
체온은 시상하부의 열 조절 센터에서 열 생성과 열 소실을 조절하여 체온 기준점 (set point)을 조절한다. 즉 발열은 감염, 조직손상, 염증, 조직이식 거부반응, 악성 종양 등에서 발생한다. 발열상태에서 중성구 및 다른 염증세포는 IL-1β, IL-6, TNFα, β 생성을 증가시켜서 이들은 시신경교차전 시상하부 (preoptic hypothalamus) 주위에서 PGE2 혹은 PGI2 생합성을 증가시켜서 시상하부에 열 생성 증강과 열 소실 촉진으로 체온을 상승시킨다. tNSAIDs는 이런 PGE2 생합성을 억제하므로 증강된 체온 기준점을 정상으로 돌아가도록 촉진시킨다. 그러나 PGs (예, PGE2)를 시상하부 등에 직접 주사하면 열이 발생하나 tNSAIDs로는 이런 발열은 억제하지 못한다.

III. 비스테로이드성 항 염증제 (tNSAIDs)의 특성

1. 공통적인 약리학적 특성

1) 치료용량의 tNSAIDs는 정상인의 신기능에 거의 영향을 미치지 않으나 만성 신장 부전증 환자나 울혈성 심부전증 환자에는 신기능을 저하시킨다. 이런 현상은 신장에서 주로 생합성되는 PGE2 및 PGI2 가 신혈류 유지와 norepinephrine과 angiotensin II에 의한 혈관 수축으로 야기되는 신기능의 저하를 보상 (compentatory) 할 수 있으나 tNSAIDs가 PGE2나 PGI2를 억제하여 일어나는 현상이다.
정상인의 신장에서는 신혈관 수축작용을 가지는 TXA2가 미량 합성되지만 사구체염이나 신장 이식 시 염증세포 침윤으로 인해 많은 량의 TXA2가 생성된다. 그러나 이런 질환에 사용될 수 있는 TXA2 만을 선택적으로 억제하는 약물은 아직 개발되지 않았다.

2) PGE2와 PGI2는 신장에서 물과 염류의 배출을 증가시킨다. 물의 배출 증가는 아마도 항 이뇨호르몬 (anti-diuretic hormone, ADH) 작용 약화로 기인하는 것으로 알려져 있다. 그러므로 tNSAIDs 사용으로 인한 PGE2 등의 억제는 부종이 생길 수 있으며 고혈압 치료제의 효과를 저하시킨다.

3) 고 효능이뇨제 (high-ceiling diuretics, Loop diuretics)인 furosemide는 COX를 활성화시켜 혈관이완 PGs 합성을 증가시킨다. 그러므로 furosemide를 tNSAIDs와 병용 시 그 효능이 저하된다.

4) 신장에서 PGs의 과잉 생성으로 인해 유발되는 Batter’s 증후군에 tNSAIDs를 사용하면 효과적이다. Batter’s 증후군은 혈압은 정상이면서 고 칼륨혈증, 과 염소혈증, 고 레닌혈증, 고 알도스테론혈증, 사구체 옆 세포증식 (juxtaglomerular cells hyperplasia) 등의 특징을 가진다.

5) tNSAIDs는 암의 예방 화학요법제로 사용이 된다. 특히 작장암의 위험도를 50% 감소시킨다는 역학조사가 보고되었다. 또한 대장암, 다발성 상피암에서 COX-2의 발현이 증가된다는 보고도 있다.

6) 장기간 tNSAIDs를 사용하면 신장 장애가 오며 특히 여성에 많다. tNSAIDs 사용으로 신장 순환기능에 작용하는 PGs 생성감소로 드물게 만성 간질성 신장염 (chronic interstitial nephritis)과 신장의 유두 괴사 (papillary necrosis)가 나타난다. 계속 사용시 세뇨관 기능 장애, 비 가역적 신장 부전증으로 진행이 된다.

2. 많이 사용되는 tNSAIDs의 특성을 간단히 기술하고자 한다.

1) Aspirin: 해열, 진통, 항 염증 효과 외에 항 혈소판 응집 약물로서 aspirin은 급성 심근 경색에 사용된다. 혈관 내피세포에서 생성되는 PGI2는 혈소판 응집 억제 작용을 나타내며 혈소판에서 생성되는 TXA2의 혈소판 응집 촉진 작용의 균형이 aspirin으로 변하게 된다. 즉 혈관 내피세포는 PGI2를 계속 생성하나 혈소판은 tNSAIDs 한번 투여로 TXA2 생성이 완전히 억제되므로 (혈소판의 life time=8일) 새로운 혈소판이 형성되어야만 균형이 유지되게 된다. 그러므로 혈전 생성을 억제할 수 있다.
2) Diflunisal: Salicylic acid의 합성 유도체로서 진통 및 항 염증작용은 aspirin 보다 강하나 해열작용은 약하다. 위 장관 자극작용은 aspirin 보다 약하며 작용시간도 길다.
3) Ibuprofen: Aspirin이나 다른 tNSAIDs에 의한 위 장관에 민감한 사람에 선택되며 부작용도 적다.
4) Naproxen: Ibuprofen 계통 물질로서 효력, 효능은 더 강하고 COX 억제 작용은 aspirin보다 20배 강하나 ibuprofen과 fenoprofen은 aspirin과 유사하다.
5) Fenbufen: 전구약물 (pro-drug)로써 위장관 장애는 적으나 간장 활성화와 피부반응이 잘 일어난다.
6) Ketoprofen: S-enantiomer가 가장 강력한 COX 억제 효과를 가지며 그 외에 lysosomal membrane을 안정화시키며 bradykinin 작용을 봉쇄한다.
7) Indomethacin: 강력한 COX 억제제, 부작용으로 혈소판 감소증 및 재생 불량성 빈혈 (aplastic anemia)을 일으킨다. 또한 노인에 투여 시 발작 및 심각한 중추 신경계 질환을 유발할 수 있다.
8) Sulindac: 구조 및 약리 작용이 indomethacin과 유사하나 효력은 훨씬 약하다. 전구 약물로서 체내 대사산물인 sulfide가 COX를 억제한다.
9) Etodolac: 선택성 COX-2 억제 작용을 어느 정도 가지며 위 장관에 대한 부작용은 다른 tNSAIDs 보다 약하다.
10) Fenamates (mefenamic, meclofenamic, flufenamic acids): 다른 tNSAIDs와 유사하게 COX 억제하나 PGs 자체의 작용을 부분적으로 억제하는 특성을 가진다.
11) Tolmetin: 다른 tNSAIDs보다 항 염증작용이 강하며 공통적 부작용을 가진다. 반감기가 짧다.
12) Ketorolac: 진통 작용이 다른 tNSAIDs 보다 강하며 해열, 항 염증 작용도 가진다.
13) Diclofenac: COX 억제 효과가 naproxen 보다 강하며 백혈구 내 유리 arachidonic acid를 감소시킨다. 생체 이용률이 낮으며 (50%) 경구 투여 시 관절낭에 축적되어 작용을 나타낸다.
14) Acetaminophen (Paracetamol, TYLENOL): 해열, 진통작용은 aspirin과 유사하나 항 염증작용은 약하다. COX 효소는 주로 말초조직에 고 농도, 중추에는 저 농도 존재한다. 이 약물은 주로 중추에 존재하는 COX-3를 억제하는 것으로 최근 보고되었다. 또한 중성구 활성을 억제한다. 혈소판 응집에는 무관하며 위 장관의 부작용도 적다. 기전 및 부작용은 아래에 기술될 것이다.
15) Oxicam 유도체: Piroxicam은 COX를 억제, 중성구의 이동 억제, 산소 기(radical) 생성 감소, 림프구 기능을 억제한다. 그 후 개발된 meloxicam은 COX-2를 10배 이상 선택적으로 억제하므로 tNSAIDs 의 공통적 부작용이 거의 나타나지 않는다. 그 외 선택성 COX-2 억제제는 아래에 기술 될 것이다.
16) Nabumetone: 해열, 진통 항 염증 작용을 가지나 COX 억제는 약하다. 간에서 대사되어 대사 산물 또한 COX 억제 작용을 가진다.

 

IV. 비스테로이드성 항 염증제 (tNSAIDs)의 공통적 부작용

1. 위장관계의 소화성 궤양출혈로 인한 이차적 빈혈을 초래할 수 있다.

1) 경구 투여: Aspirin 뿐만 아니라 tNSAIDs는 약산성 약물이므로 위 점막세포 내 pH 7.0 에서 해리되어 약물의 투과력 감소로 위 점막 내 다량의 해리 약물이 축적되어 점막의 장막 (barrier)을 파괴하여 점막 하 모세혈관이 손상되어 장기간 사용시 출혈이 일어날수 있다.
2) 주사 투여: 세포 보호효과를 나타내는 PGE2와 PGI2 생합성 억제로 인한 위 점막 손상이 일어난다. 즉 위 벽세포 (parietal cell) 막에 존재하는 PGE 수용체에 PGE2가 결합하여 위산분비 억제를 조절한다. tNSAIDs 사용시 PGE2 생합성이 억제되어 위산분비 증가 및 장내 mucus 생성 감소로 인해 위 점막 손상 및 궤양출혈을 초래할 수 있다. 이런 위험은 Helicobacter pylori 감염, 알코올 중독, mucosa 손상이 있는 사람에 더욱 증가된다. 선택성 COX-2 억제제는 이런 위험도가 거의 나타나지 않는다.

2. 혈소판 기능 억제
tNSAIDs는 주로 혈소판의 COX를 비가역적으로 아세틸화시켜 COX를 불활성화하여 혈액응고에 관련된 TXA2 생성을 억제하여 혈액의 출혈시간이 길어진다. 그러므로 심한 간 기능장애, 혈액응고 방지제를 장기간 사용하는 환자, glucose-6-phosphate dehydrogenase (적혈구 막 안정화 유지에 필요한 효소) 결핍환자, vitamin K 결핍 및 혈우병 (hemophilia) 등에 사용주의를 요한다. 그러나 aspirin 저 농도 (81mg/day)는 관상동맥 및 뇌동맥 혈전증 예방에 이용되나 다른 tNSAIDs는 크게 효과가 없다.

3. 분만 유도 억제
분만직전 자궁근 층에는 COX-2 발현이 유도되어 PGs를 생합성 한다. PGs는 임신 자궁, 비 임신자궁, 종 (species) 등에 따라 그 작용이 다르나 분만직전의 자궁 평활근 운동을 촉진하여 분만을 유도한다. 그러나 tNSAIDs (주로 aspirin)에 의한 PGs 생합성 억제로 분만이 지연된다.

4. 신장에 대한 부작용
tNSAIDs와 COX-2 억제제는 신장과 심혈관 부작용에 관련이 있다. 정상인의 신기능과 신 혈류에는 거의 영향을 미치지 않으나 만성 신장질환 및 혈액량 부전증 (hypovelemia), 간 경화증 환자에서 물과 염류의 저류가 증가되며 신장 기능의 감소를 초래할 수 있다.

5. 간장 손상
바이러스 감염 시 tNSAIDs와 병용 시 간장 손상의 위험과 뇌염 증상과 유사한 Reye 증후군이 발병할 수 있으므로 influenza, 수두 (Varicell virus) 감염 시 tNSAIDs 사용을 금한다.

6. 과민반응: tNSAIDs에 의한 PGs 생성 억제로 인하여 LTs 생성이 증가되어 궤양 발생 촉진, 전신성 두드러기, 기관지 천식, 혈압하강 및 숔이 올 수 있다. 특히 mefenamic acid는 10 ( 15%, sulindac은 5 ( 10%의 과민반응을 일으킨다.

 

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