종양표지자(tumor marker)

종양표지자(tumor marker)

1. 종양표지자의 이용

1) 암의 선별과 조기 진단 (Screening)

 원래 종양표지자는 증상이 없는 사람들에서 암을 진단하기 위한 목적으로 개발되었지만, 실제 이러한 목적으로 사용될 수 있는 종양표지자는 지극히 드물다. 암의 선별검사 목적으로 가장 널리 받아들여지고 있는 종양표지자는 PSA로 전립선암을 선별검사 하는데 널리 사용되고 있으나, 검사결과가 항상 명확한 것은 아니므로 아직까지 모든 남성에서 PSA를 측정하는 것에 대해 합의에 도달하지는 못하고 있다.

2) 암의 진단 (Diagnosis)

 일반적으로 대부분의 암은 조직검사에 의해 진단되며, 암을 진단하기 위해 종양표지자를 사용하지는 않는다. 그러나 때로는 종양표지자가 암의 존재여부를 판단하거나 어디에서 비롯된 암인지 알 수 없는 전이된 암의 기원(origin)을 찾아내는데 도움이 되며, 이는 암의 종류에 따라 치료방법이 결정되기 때문에 중요할 수 있다.

3) 암의 예후 결정 (Prognosis)

 일부 암은 다른 종류의 암보다 더 빨리 자라고 전이되는 특성이 있으며, 같은 기관에 생긴 암이라 하더라도 유형에 따라 더 빨리 자라고 전이되며 치료에 저항성을 보이는 경우가 있다. 새로운 종양표지자들은 현재 진행되고 있는 암이 얼마나 공격적인지 또는 특정 약물에 대해 잘 반응을 할 것인지를 예측하는데 도움이 되기도 한다.

4) 암 치료에 대한 효과 평가 (Monitoring)

 종양표지자가 가장 유용하게 사용되는 경우는 암(특히 진행된 암)을 치료하고 있는 동안 치료의 경과를 감시하는 경우라고 할 수 있다. 특히 치료에 대한 반응을 확인하기 위해 반복적으로 영상진단이나 다른 복잡한 검사를 시행하는 것보다 종양표지자를 이용할 수 있다면 훨씬 더 간편하고 쉬우며 비용도 적게 들 수 있다.

5) 재발 암의 발견 (Recurrence)

 종양표지자는 치료가 종료된 후 암의 재발을 감시하는데도 사용할 수 있다. PSA나 HCG, CA 125와 같은 종양표지자는 암이 완치되었고 남아있는 암 조직도 없다는 것을 확인하는데 도움이 된다. CA 15-3은 유방암 치료 후 증상이 나타나기 전이나 영상진단 이전에 암의 재발을 찾아내는데 도움이 될 수 있으나, 보통 CA 15-3이 증가할 무렵이면 이미 증상이 있거나 의사에 의해 진단되므로 재발된 암을 조기에 찾아내는 데는 제한이 있다고 할 수 있다. 대장암 치료 후 재발을 감시하는데 이용하는 CEA도 이와 유사하다. 따라서 암의 완치를 목적으로 치료한 경우 종양표지자를 이용한 감시는 추천되지 않으며, 오히려 완치를 기대하지 않고 치료한 경우나 좀 더 진행된 암을 치료하고 난 후 감시 목적으로 사용하는 경우에 유용할 수 있다.

 

2.중요 종양표지자

 

(1) 암종배아항원(CEA: carcinoembryonic antigen)

1)CEA는 1964년 처음으로 발견된 종양태아성항원(oncofetal antigen)으로 종양세포의 형질막과 관련되어 있는 당단백질이며, 대장암 외에 여러 종류의 암에서 상승하는 광범위 종양표지자이다. CEA는 정상적으로 태아의 소화기점막세포에서 발현되며 출생 후 소실된다. 

2)임상적 의의 : CEA는 처음 대장암에서 확인되었으나, 대장암이나 특정 암에서만 특이하게 증가하는 것은 아니어서, 췌장암(60~90%)이나 위암(40~60%), 폐암(60~75%), 유방암(20~50%) 등에서도 높게 나타날 수 있다. 또한 흡연이나 간경화증, 알코올성간염, 담도폐쇄, 갑상선기능저하증, 궤양성질환, 염증성장질환, 만성폐질환, 췌장염과 같은 양성 질환에서도 증가될 수 있다. 따라서 어떠한 경우에도 CEA 측정이 병리학적인 진단을 대신할 수 없다. 

암 발생률이 낮은 건강인 집단에서는 CEA의 양성 예측률이 매우 낮아 너무 많은 수의 위양성이 발생할 수 있으므로 선별검사로 부적합하다. 또한 진행되어 완치가 불가능한 암 상태에서는 CEA가 충분히 증가되어 나타날 수 있으나, 완치가 가능한 초기 암 상태에서는 CEA 역시 낮은 농도로 검출되므로 이러한 검사가 환자의 생존률에 긍정적인 영향을 주지는 않는 것으로 보인다. 그러나 대장암이 있는 환자에서 예후를 판단하는 데는 유용할 것으로 생각하고 있다. 수술 전 CEA 치는 암의 병기(stage)나 크기는 양의 상관관계가 있으며, 환자의 무병생존(disease free survival)과는 음의 상관관계를 나타내는 것으로 알려져 있다. CEA는 건강인에서의 선별검사로 만족스럽지 못하지만 암 환자에서 재발을 감시하는 데는 유용한 것으로 알려져 있다. 따라서 CEA는 악성종양을 진단하고 난 후에 검사하도록 하는 것이 원칙이다. 초기 연구에서는 임상적인 재발이 나타나기 수개월 전에 CEA가 증가함으로써 암의 재발을 예측할 수 있음을 시사하였고, 몇몇 연구자들은 암의 병기를 검사하는 과정에서 명백하게 수술 불가능한 상태가 아닌 경우, 집중적으로 CEA를 연속 측정하여 최초의 기준치보다 현저하게 CEA가 올라가면 재수술을 하는 기준으로 하고 있다. 이러한 목적으로 CEA를 측정할 때에는 1~2개월 간격으로 측정하며(최소 3개월 간격으로 측정) 기준치보다 증가한 경우에는 검사실 오류를 배제하기 위해 반드시 재확인해야 한다. CEA는 치료 후 감시에도 사용하고 있다. 수술을 하고 나면 1~2개월 내에 정상으로 떨어지기 때문에 CEA가 다시 증가한다면 암이 지속적으로 존재하고 있다는 것을 의미한다. 환자가 화학요법이나 방사선치료를 받은 경우에는 CEA 측정이 확실한 방법은 못되나 종양이 어느 정도인지를 측정하기 어려운 경우에는 도움이 될 수도 있다. 이 외에도 유방암이나 폐암, 췌장암, 위암, 난소암이 있는 환자에서 CEA가 증가되어 있다면 이러한 경우에도 치료에 대한 반응이나 질병의 진행을 감시하는데 사용할 수 있다.

3)측정 의의 : 일반적으로 정상범위는 흡연을 하지 않는 성인에서 <2.5 ng/ml, 흡연을 하는 성인에서는 <5.0 ng/ml 으로, 흡연을 하는 성인은 건강한 대조군에 비해 CEA가 상승된 경우가 많다(19% vs. 3%). 양성질환에 의해 CEA가 상승하는 경우에는 10 ng/ml 이상 올라가는 경우가 매우 드물다. 대장에 제한된 질환을 가진 환자의 경우 25%에서만 CEA가 증가하며, 진행된 암으로 갈수록 민감도는 올라가서 암이 림프절까지 전이된 환자에서는 50%에서, 원격전이를 한 환자에서는 75%에서 CEA가 증가한다. 분화도가 나쁜 암은 CEA를 생성할 가능성이 적지만 전이가 된 경우에는 100ng/ml 이상 올라가는 경우도 있다. 완치수술을 한 환자에서 암이 재발하는 경우 약 50%에서 CEA가 다시 증가하게 된다. The American Society of Clinical oncology에서는 수술적응증이 되는 II기 또는 III기 암 환자에서 적어도 2년간 매 2~3개월 간격으로 CEA를 측정하도록 추천하고 있는데, 이때 CEA가 이상 수치로 나오면 재검사하여 확인하고, 수치가 증가된 것이 확실하면 재발 가능성을 염두에 두고 영상검사를 시행하도록 하여 국소재발을 하였거나 간 또는 폐로 제한된 전이를 한 경우에는 완치를 목적으로 절제할 수 있다고 하였다.

 

(2) 알파태아단백 (AFP: alpha-fetoprotein)

1)AFP는 정상적으로 태아의 간이나 난황주머니, 소화기계에서 합성되는 혈청단백질로 알부민과 순서상동성(sequence homology)을 가진다. AFP는 태아혈장 내 주요 구성물로 태아기 12주 째 3mg/ml 로 최고 농도에 도달하고 출생 후에는 급속하게 감소하여 성인 혈청에서는 10~20 ng/ml 이하로 존재하게 된다. 

2)임상적 의의 :　AFP의 상승은 아프리카와 같은 간암 호발지역이나 B형간염 바이러스를 보유하고 있는 환자(고위험군)에서 좀 더 흔하게 나타나며, 정상 임신이나, 간염(특히 급성 바이러스성 간염이나 약물에 의한 간염, 간 재생이 진행되는 상태), 간경화증과 같은 양성질환에서도 증가된다. 또한 AFP은 비정상피종성 배세포종양(nonseminoma)과 같은 혼합배아세포종양(germ cell tumor)에서도 증가하고, 드물게는 췌장암이나 위암, 대장암, 기관지원성암에서도 간전이 없이 증가할 수 있으며, 모세혈관확장성조화운동불능(ataxia-telangiectasia)과 유전성 티로신증(hereditary tyrosinosis)에서도 증가될 수 있다. 한편, 최근에는 임신 중 모체혈액 내 AFP 농도가 태아의 선천성 기형 유무(무뇌아증, 척추파열, 수두증, 다운증후군 등)를 판단하는데 유용한 것으로 나타나 관심이 집중되고 있다. 원발성 간암일 때 AFP은 80~90%에서 양성률을 보이고, 간암 환자 3명 중 2명에서 AFP의 상승을 동반하며, 간암 환자의 40%에서 1000 ng/ml를 초과한다. 또한 종양의 크기가 클수록 AFP 치도 높게 나타나, 크기가 매우 작을 때에는 20 ng/ml 미만으로 측정되기도 한다. 무작위대조군연구에서 AFP이 사망률을 낮출 수 있었다는 것을 증명하진 못했지만, 아시아에서 시행한 후향적 연구에서는 AFP 선별검사를 함으로써 생존률을 호전시켜주는 것으로 나타났으며, 특히 아프리카지역처럼 간암의 유행지이거나 B형간염바이러스 보유자와 같은 고위험군에서는 선별검사로 AFP이 유용할 것으로 생각하고 있다. 한편, 간 종괴가 있는 환자나 간암 위험인자가 있는 환자에서 AFP이 500 ng/ml 이상 증가하면 조직검사를 하지 않고도 간암을 진단할 수 있다. 한편, AFP 상승을 동반한 간암이나 혼합배아세포종양에서는 치료에 대한 반응이나 재발을 확인하는데 유용하게 사용할 수 있다.

3)측정 의의 : AFP의 정상치는 <20 ng/ml 이지만 일반적으로 건강인에서는 지극히 낮은 농도로 존재한다. 급 만성 간염이 있는 경우에는 100 ng/ml를 넘을 수 있으나 500 ng/ml를 넘지는 않으며, AFP 상승을 동반하는 소화기계암이 있는 경우에도 100 ng/m 이상 증가하는 경우는 매우 드물다. 간경변증이 있는 경우에도 ~400 ng/ml까지 상승할 수 있는데, 이는 간세포가 괴사된 후 진행되는 간 재생에 기인하는 것으로 생각하고 있다. 반면, 간암이나 혼합배아세포종양과 같은 암이 있는 경우에는 500 ng/ml 이상으로 증가한다.

 

(3) 암 항원 19-9 (CA 19-9: cancer antigen 19-9)

1)CA 19-9은 세포내 접착분자(adhesion molecule)로 소화기 선암이 있는 환자에서 발견되는 monosialoganglioside를 검출하기 위해 대장암세포(colon carcinoma cell line)에 대해 만들어진 단일클론항체이며, Lewis 혈액군 항원(blood group antigen)과 관련이 있다.

2)임상적 의의 : CA 19-9은 췌장암에 대한 민감도가 높아 췌장암에 대해 80%의 민감도와 90%의 특이도를 가지며, 담도암에 대해서는 민감도와 특이도가 각각 60%, 70%이다. 위암의 21~42%에서, 대장암의 20~40%에서 증가하는 반면, 췌장암에서는 71~93%가 증가된다. 췌장암 초기에는 CA 19-9이 검출되지 않고, 양성예측률이 1%도 안 되기 때문에 선별검사로 이용하고 있지는 않으나, 췌장암과 일치하는 임상소견(췌장 종양과 황달이 있는 경우)이 있을 때 CA 19-9이 1000 U/ml 이상 높게 측정된다면 양성예측률은 97%나 된다. CA 19-9은 췌장암을 감시하는 데는 가장 좋은 종양표지자이다. 대장암을 감시하는데도 CA 19-9을 사용할 수 있지만, CEA보다 민감도가 떨어지기 때문에 대장암의 감시에는 CEA를 사용하도록 추천하고 있다. CA 19-9은 췌장암 외에도 위암, 담도암, 대장암, 폐암, 유방암, 전립선암과 췌장염, 간경변증, 쓸개즙정체, 담관염, 염증성 장질환, 자가면역질환(류마티스관절염(33%)이나 전신성홍반성낭창(32%), 공피증(33%))과 같은 양성 질환에서도 올라갈 수 있다. 

3)측정 의의 : CA19-9의 정상치는 <37 U/ml 이며, 수치가 증가할수록 췌장암이 진행되었음을 의미한다. Lewis-null 혈액형에서는 CA 19-9을 생산하지 않기 때문에 약 5%에서는 CA 19-9이 검출되지 않는다. Lewis 양성자나 위에 언급한 양성 질환이 동반된 경우에는 >37 Un/ml인 경우가 간혹 있으며, ROC 분석에 따른 재검토 결과에 의하면 가장 진단효율이 높은 cut-off value은 60 U/ml 라고 한다. CA 19-9이 1000 U/ml 이상으로 증가된 경우에는 전이가 있음을 예측할 수 있다.

 

(4) 암 항원 125(CA 125: cancer antigen 125)

1)CA 125는 난소의 장액성낭포선암의 복수 배양세포를 항원으로 만든 단일클론항체에 의해 인식되는 항원이며, 태아의 중피와 뮬러관(Mullerian duct) 유래 장기나 성인의 난관, 자궁내막, 복막, 흉막 등에 존재한다. 

2)임상적 의의 : CA 125가 증가하는 가장 흔한 원인은 상피성난소암(epithelial ovarian cancer)이며 난소암이 있는 여성의 85%에서 증가되어 나타나나, I기에서 증가되어 있는 경우는 50%에 불과하다. 또한 CA 125 수치가 증가할수록 종양의 크기가 크며, 비점액성종양(nonmucinous tumor)일 때 가장 높게 나타나는 반면, 점액성 난소종양에서의 양성률은 매우 낮다. 이외에 자궁내막암(30%), 췌장암 또는 담도암(30~50%), 폐암, 유방암, 대장암 등에서도 증가될 수 있으며, 생리나 임신, 자궁내막증, 자궁근종, 간질환이나 간경변증, 이전에 암을 앓았던 과거력과 같은 비암성상황에서도 증가될 수 있는데 이와 같이 비암성상황에서 증가하는 것은 장막표면(serosal surface)을 자극하는 상황과 관련이 있을 것으로 생각하고 있다. 난소암이 난소에만 국한된 상황에서 CA 125 증가를 동반하는 경우가 50% 이므로 선별검사로의 의미가 있을 수 있지만, 질병의 초기 상태에서는 암을 놓칠 수 있다는 점과 비암성질환에서도 증가한다는 점, 그리고 난소암의 발생률이 매우 낮다는 점 등으로 아직은 선별검사로 추천하고 있지 않다. 실제 CA 125를 측정하면서 3년 동안 추적 관찰했던 연구에서도 CA 125를 통해 진단된 난소암 환자에서 생존률이 호전되지는 않은 것으로 나타났다. 그러나 현재에도 난소암 선별검사에서 CA 125의 역할을 평가하기 위해 무작위연구가 진행되고 있으며, 유전난소암증후군(hereditary ovarian cancer syndrome)이 있는 여성에서는 매년 초음파검사와 함께 CA 125를 이용한 선별검사를 하도록 하고 있다. 한편, CA 125는 골반 내 종양이 있을 때 보조적인 진단방법으로 사용되어 왔는데, 폐경 후 여성에서 증상이 있는 골반 종괴가 있을 때 CA 125가 65 U/ml 이상 증가하면 난소암에 대한 양성예측률이 98%나 되는 것으로 알려져 있다. 그러나 폐경 전 여성에서는 양성질환에 의해 증가하는 경우가 더 흔하므로 이 시기의 여성에서는 종양표지자로서의 유용성이 떨어지게 된다. 난소암에 대한 완치치료를 한 경우에는 첫 2년 동안 매 3개월마다 CA 125를 측정하도록 하며, 그 이후에는 횟수를 줄여서 하도록 하고 있다. 추적 관찰하는 동안 CA 125가 증가하면 거의 모든 경우에서 난소암의 재발을 의미한다.

3)측정 의의 : CA 125의 정상치는 <30~35 U/ml 이며, 진행된 암이 있는 경우는 90%에서 CA 125가 증가한다. CA 125의 cut-off value은 35 U/ml와 65 U/ml 두 가지가 있지만, 월경기나 임신 초기와 같이 일부를 제외하면 65 U/ml를 초과하는 일은 없다. CA 125가 난소의 악성종양과 관련하여 증가할 때에는 그 수치가 500 U/ml을 넘는 것으로 알려져 있다. 그러나 간경변증이나 간질환이 있을 때 35~100 U/ml까지 증가하는 경우도 있으며, 임신 시에는 12주까지 40~200 U/ml 이상 증가할 수 있으나, 12주 이후에는 점차 감소하는 것으로 알려져 있다.

 

(5) 암 항원 15-3(CA 15-3)

1)CA 15-3은 점액항원으로 2개의 단일클론항체(유즙지방구막(human milk fat globule membranes)(115 D8)과 전이성 유방암세포(DF3))에 의해 인식된다. 115 D와 DF3는 각각 유즙지방구막의 당단백질인 MAM-6와 전이된 유방암세포를 면역원으로 한 항체이며 유방암에서는 모든 조직형의 세포에 반응한다고 보고되고 있다. CA 15-3은 다형상피점액소(Polymorphic Epithelial Mucin)의 항원결정인자이며 MUC1 유전자에 의해 부호화되는 당화단백질(glycosylated protein)이다. 정상적으로도 유방세포에서 CA 15-3가 생성되지만 암에서는 과발현되며 세포의 첨단표면에 국한되어 있는 것이 아니라 세포막 전반에 걸쳐 광범위하게 퍼져있게 된다. 

2)임상적 의의 : CA 15-3은 전이된 유방암 환자의 70%에서 증가되어 나타나지만, 국소에 국한된 유방암의 경우 3%에서만 증가되어 나타나기 때문에 선별검사로는 적당하지 않다. 따라서 CA 15-3이 상승했다고 하여 절대적으로 악성질환이 존재한다고 해석하지 말아야 하며, 반드시 임상적인 평가나 다른 진단과정에서 얻어지는 정보와 함께 보조적으로 이용해야 한다. CA 15-3도 다른 종양표지자들과 마찬가지로 유방암의 경과 관찰이나 치료 후 반응을 감시하기 위해 측정하도록 추천되고 있다. CA 15-3은 유방의 악성 종양에 대한 특이도가 높아서 양성 유방질환에서는 증가되는 일이 거의 없고, 대부분은 <50 kU/l이다. 그러나 진행된 유방암이 있는 환자 중 40% 이상에서 정상범위의 농도를 보일 수 있으므로 CA 15-3이 낮다고 하여 악성 종양을 배재할 수는 없다. CA 15-3의 증가는 종양의 크기나 혈관계를 통한 전이 가능성과 관련이 있으며, IV기 환자의 30% 이상에서 120 kU/l 이상의 수치 증가를 보인다. 유방암 환자에서 CA 15-3을 유용하게 사용하는 방법에 대해서는 아직 논쟁의 여지가 있다. 처음 진단할 때 CA 15-3이 높게 측정되는 경우가 아니면 경과 관찰에 사용하지 않도록 하고 있다. 한편, 유방암에 대한 치료가 효과적이면 그 수치는 떨어지게 되는데 처음 수 주 동안은 암세포가 용해되면서 오히려 급격히 증가할 수 있다. 

3)측정 의의 : CA 15-3은 폐암이나 소화기계암, 전립선암, 췌장암, 자궁경부암이나 난소암 등에서도 발견되지만, 일반적으로 암이 진행된 후에 수치 증가가 나타난다. 또한 간염이나 간경변증, 자가면역성 질환, 폐나 유방의 양성 질환 등에서도 경미한 상승을 나타낼 수 있으며, 임신 3기에서도 일시적으로 약간 증가될 수 있다. 일부 여성에서는 유방암 없이도 100 U/ml까지 상승된 수치를 보일 수도 있다. 정상치는 <22~25 U/ml 이다.

(6) 전립선특이항원(PSA: prostate-specific antibody)

 1)PSA는 양성 전립선비대증의 전립선 조직에서 정제한 당단백질로 전립선 상피세포에서만 생성되며, 정낭액에 덩이(seminal clot)가 지는 것을 용해시키는 작용을 하는 것으로 생각한다. PSA는 전립선암 환자에서 매우 증가하며, 질병의 진행정도를 잘 반영하므로 진단 뿐 아니라, 예후를 알거나 경과를 추적 관찰할 때 유용한 지표로 사용되고 있다. 전립선암은 백인 남성에서 가장 흔한 암이며 나이가 들수록 발생빈도가 증가하지만 전립선에 국한된 병변을 조기 발견하는 경우에는 치료가 가능하기 때문에 다른 암에 비해 조기진단이 더욱 강조되는 종양이다. 

2)임상적 의의 : PSA는 전립선에 특이적이지만 암에 특이적인 것은 아니다. 따라서 전립선암 뿐 아니라, 전립선염이나 양성 전립선비대증, 전립선 외상, 사정 후 등에서도 상승할 수 있다. 또한 PSA 측정치는 나이나 인종과 같은 요인들에 의해서도 영향을 받아 나이가 들수록 증가하고, 아프리가계 미국인에서는 높은 반면, 아시아인에서는 낮게 측정된다. PSA는 조직 특이성이 있어 종양표지자로서 이상적이라고 할 수 있는데, 최근 연구에서도 전립선암에 대한 선별검사로 직장수지검사만 시행한 경우보다 PSA를 함께 시행한 경우 전립선암을 더욱 잘 발견해낼 수 있다고 하였다. 그러나 비암성 상황에서도 PSA가 증가할 수 있고 정상인에서도 검출되기 때문에 전립선암에 대한 선별검사로는 제한이 있다.

PSA가 4 ng/ml 이상일 때 전립선암에 대한 양성예측률은 20~30%이고, 10 mg/dl 이상인 경우에는 50%로 증가하나, 암이 있음에도 불구하고 20~30%는 PSA가 정상범위 내에 있다. 따라서 PSA의 양성예측률을 향상시키기 위해 연령이나 인종, 증가속도(velocity), 밀도(density), 유리-PSA 항원% 등을 포함한 변형방법을 이용하여 전립선암을 좀 더 정확하게 찾아내고자 하는 시도를 하게 되었는데 아직까지는 이러한 방법이 양성예측률을 더 좋게 하지는 못하는 것으로 나타났다. 그러나 PSA가 4~10 ng/ml인 경우에는 PSA 속도와 유리-PSA%가 임상적인 진단에 유용한 것으로 알려져 있다. 즉, PSA 증가속도가 0.75 ng/ml/year 이상인 경우에는 암을 예측할 수 있으며, 유리-PSA가 총-PSA의 25% 이상이면 전립선암일 가능성이 적으나(양성예측률 8%), 10% 이하인 경우 전립선암일 가능성이 더 높아 양성예측률이 55%나 되는 것으로 알려져 있다. PSA는 전립선암에 매우 예민한 지표이며, PSA가 증가된 정도는 전립선암의 병기나 종양 크기와 상관이 있을 뿐 아니라, 수술 전 PSA가 높을수록 수술 후 재발 가능성이 높은 것으로 알려져 있다. 전립선암을 처음 진단 받을 당시 PSA가 <20 ng/ml인 경우에는 뼈에 전이되는 일은 매우 드물기 때문에 뼈 스캔을 할 필요가 없고, 전이가 동반되는 빈도도 2% 미만으로 알려져 있다. 같은 이유로 PSA가 <25 ng/ml 이라면 복부전산화단층촬영을 할 필요도 없다. 그러나 전립선에 결절이 만져지면서 뼈 스캔 상 광범위하게 양성이 나오고 PSA가 100 ng/ml 가 넘는다면 조직검사를 하지 않고도 치료를 시작한다. 한편, PSA는 전립선암의 치료에 대한 반응이나 재발을 예측하는데도 유용하고 가치가 있다. 따라서 전립선암을 치료한 후에는 5년 동안 매 6개월 간격으로 PSA를 측정하고 그 이후에는 해마다 측정하도록 하고 있다. 근치전립선절제술을 시행한 경우에 PSA가 조금이라도 검출된다면 이는 의미가 있는 것이며, PSA가 검출되지 않아야 완치로 생각할 수 있다. 반면, 방사선치료를 한 후에는 1~2년 내에 PSA가 최저점에 도달하지 않으며 다만, 추적 관찰하는 동안 3번 연속 PSA가 높게 측정된다면 생화학적 재발을 의미하게 된다. 또한 기존의 전립선암이 재발하거나 또는 진단 당시 이미 전이된 상태라면 치료의 효과를 판정하는데 사용할 수 있어, PSA가 떨어지면 치료가 효과적인 것으로, 증가하면 전립선암이 증식하는 것으로 해석할 수 있다.

3)측정 의의 : PSA의 정상치는 0~4 ng/ml 이며, PSA 상승이 10 ng/ml 이상으로 나타난 경우에는 전립선암에 대해 고려해야 한다. 전립선염, 전립선비대증에서 10 ng/ml를 넘는 예는 0.6%에 불과하며, 건강인은 4 ng/ml가 상한선으로 알려져 있다. 5 ng/ml를 cut-off value로 하여도 암 특이성은 상당히 높은 것으로 판단된다. 사정을 한 후 1~2일간은 올라갈 수 있기 때문에 사정 후 48시간이 경과한 후에 측정한다. 직장수지검사를 하면서도 PSA치가 증가할 수 있지만 정상범위 이상으로 증가하지는 않는다. 전립선염이 있는 남성은 전립선염 증상이 완화되고 난 후 8주 내에 정상으로 돌아온다. 4~10 ng/ml 사이는 회색지대(gray zone)이라고 할 수 있는데, 일단 PSA가 4 ng/ml 이상으로 측정되면 조직검사를 하여 확인하는 것을 추천하고 있다.

 

4. 기타 종양표지자의 종류와 해석

(1) 암 항원 27.29(CA 27.29: cancer antigen 27.29)

CA 27.29는 MUC1이라는 당단백질에 대한 단일클론항체로 인식되며, 정상 상피세포의 첨부표면(apical surface)에 존재한다. 이 종양표지자는 유방암에서 증가할 수 있으나, 유방, 간, 신장의 양성종양이나 난소 낭종이 있는 경우에도 검출될 있다. 그러나 이러한 양성질환에 의해 증가되는 경우는 100 U/ml 이상 올라가는 일이 매우 드물다(정상치는 <38~40 ng/ml). CA 27.29는 CA 15-3보다 유방암에 대한 민감도와 특이도가 높아 더 선호되는 종양표지자이다. 그러나 I기나 II기 유방암에서는 1/3에서만, III기나 IV기처럼 진행된 유방암에서는 2/3에서만 CA 27.29가 증가되므로 유방암을 선별하거나 진단하는 데는 큰 역할을 하지 못한다. 그러나 유방암의 치료과정이나 치료 후 추적 관찰을 하는 데는 유용하게 사용되고 있다. CA 27.29가 유방암 완치치료 후 증상을 동반하지 않는 재발을 찾아낼 수 있는지에 대하여는 의견이 분분하다.

 

(2) 칼시토닌(calcitonin)

칼시토닌은 정상적으로 갑상선의 C세포에서 생성되는 호르몬으로 뼈의 재흡수를 억제함으로써 혈중 칼슘 농도를 조절한다. 칼시토닌은 특히 갑상선의 소포곁세포(parafollicular cell)에 발생하는 갑상선수질암이 있을 때 상승하며, 갑상선수질암의 고위험군에서 조기 암을 찾아내는데 유용한 종양표지자이다. 그러나 갑상선수질암 외에도 폐암이나 유방암, 신장암, 간암 등에서도 검출되며, 폐질환이나 췌장염, 부갑상선기능항진증, 악성빈혈, 파제트병, 임신과 같이 비 암성 상황에서도 올라갈 수 있다. 갑상선수질암은 유전성으로 나타는 경향이 있어 갑상선수질암의 발생 위험이 있는 가족에서 조기 암을 발견할 목적으로 측정할 수 있다. 특히 칼슘과 펜타가스트린(pentagastrin)을 정맥주사한 후 칼시토닌의 증가가 비정상적으로 과장되어 나타나는 현상은 갑상선수질암의 매우 예민한 선별검사 방법으로 초기 무증상시기에 갑상선수질암을 진단할 수 있다. 한편, 칼시토닌 농도는 암의 크기나 병기와도 상관관계가 있으며, 치료 후 감시나 암의 재발을 발견할 목적으로도 사용할 수 있다. 다른 암, 특히 폐암의 경우에도 칼시토닌 증가가 있을 수 있으나, 이러한 암의 추적 관찰 목적으로는 측정하지 않는다. 칼시토닌의 정상치는 <8 pg/ml 이다.

 

(3) 핵기질단백질22(NMP22: nuclear matrix protein 22)

 NMP22는 세포 핵 내에 있는 단백질로 정상 또는 방광암세포에서 발견된다. 최근 FDA에서는 이 종양표지자를 방광암 발견을 위해 사용할 수 있도록 승인하였다. NMP22는 검사 키트에 4방울의 소변을 떨어뜨린 후 30분 정도 경과하면 그 결과를 알 수 있으며, 양성 또는 음성으로 보고된다. NMP22는 방광암이 있는 환자의 소변에서 10 U/ml 이상으로 높게 검출되고, 61.2%의 예민도와 89.9%의 특이도를 가지며 양성예측률은 81.1%로 알려져 있다. 특히 방광암 선별검사를 위해 방광내시경검사와 함께 시행하는 경우 뇨세포진단보다 정확도를 더 올릴 수 있으며, 방광내시경검사에서 찾아내지 못한 방광암을 찾아내는 경우도 있다. 그러나 안정화시키지 않은 소변샘플이나, 최근 카테터 삽입과 같은 침습적인 시술을 받은 경우, 또는 혈뇨나 백혈구뇨를 동반한 경우, 기타 양성요로계질환을 동반한 경우에는 예민도와 특이도, 양성 및 음성예측률에 영향을 줄 수 있는 것으로 알려져 있으므로, 이와 같은 상황에서는 그 결과를 잘못 해석할 수 있다. 실험모델에서는 혈뇨와 백혈구뇨 모두 NMP22 결과에 영향을 주는 것으로 나타났고, 특히 백혈구의 영향이 더 큰 것으로 나타났지만, 방광암이 있는 환자에서 혈뇨나 단백뇨는 NMP22에 큰 영향을 미치지 않는 것으로 나타났다. 정확한 진단을 위해 올바른 방법으로 소변샘플을 채취하는 것이 어려울 수 있으며, 아직까지는 방광암의 선별검사방법으로 NMP22를 추천하고 있지는 않다. 다만, 방광내시경검사와 함께 시행할 때에는 조기 방광암을 발견하는데 도움이 될 것으로 생각하고 있다. 현재 NMP22는 방광암 치료 후 암의 재발을 감시하기 위해 사용하는 경우가 대부분이다. 최근 한 연구에서 방광암 재발 감시를 위해 방광내시경검사와 함께 NMP22와 뇨세포진단을 시행해본 결과, NMP22의 민감도와 특이도가 각각 49.5%와 87.3%였다고 하였다. 추적 관찰을 하는 동안 총 103명의 방광암 재발환자 중 9명은 방광내시경검사에서 놓친 것으로 나타났고, NMP22를 방광내시경검사와 함께 시행했을 때 99%의 암을 발견할 수 있었던 반면, 뇨세포진단검사와 방광내시경검사는 이러한 결과에 못 미치는 것으로 나타났다.

 

(4) 페리틴(ferritin)

 페리틴은 철분의 저장이나 대상에서 중요한 역할을 하며 간, 비장, 골수 등에 고동도로 존재한다. 혈청 페리틴은 트랜스페린(transferrin)에 의해 운반되며, 체내 철 저장농도를 보여주는 예민한 지표이다. 페리틴은 주로 빈혈의 진단에 이용되고 있지만, 악성질환과도 상관성을 보이는 것으로 알려져 있어, 고환암, 신경모세포종(neuroblastoma), 버킷림프종(Burkitt's lymphoma), 폐암, 백혈병, 후두암 등에서는 >120 ng/ml 증가되는 것으로 알려져 있다. 철은 그 자체가 종양세포를 촉진할 수 있으며, 촉매작용을 하여 하디드록시 래디칼(hydroxy radical) 생성을 증가시킴으로써 숙주의 방어세포 활성을 억제하고 종양세포의 증식을 촉진하는 것으로 알려져 있다. 따라서 신체는 방어기제로 철을 페리틴 형태로 저장함으로써 암세포가 이를 이용하지 못하도록 하기 때문에 악성질환이 있을 때 혈청 페리틴의 농도가 올라가게 된다. 한편, 신경모세포종이나 신장암에서는 종양세포가 직접 페리틴을 생성하기도 한다. 페리틴은 재생불량성빈혈, 용혈성빈혈, 악성빈혈 등에서 증가하며 백혈병이나 간암, 췌장암, 담도암 등에서도 높은 양성률을 보이며, 급만성골수성백혈병과 림프암종에서 고농도로 검출된다. 그러나 페리틴을 암의 선별검사로는 이용하기 어려운데, 이는 민감도 뿐 아니라 특이성이 매우 낮으며, 악성종양 외에 류마티스관절염과 같은 염증성 질환, 간 질환, 거대적혈모구빈혈, 혈색소침착증, 헤모시데린증 과 같은 비 암성 질환에서도 높은 수치로 나타날 수 있기 때문이다. 그러나 신경모세포종과 같은 질환에서는 병의 활성도와 관련이 있는 것으로 나타나 치료의 지침으로 유용성이 있음을 보고한 바 있고, 악성 림프종의 경우에도 페리틴은 병기나 종양크기와 상관성이 있을 뿐 아니라, 관해 시 그 수치가 정상으로 떨어지고 재발 시 다시 증가되므로 치료 후 감시에 이용될 수 있음을 시사하였다. 정상 페리틴 농도는 나이와 성별에 따라 다르다. 보통 출생 후 평균 100 ng/ml 이나 1개월이 지나면 급격히 상승한 후 6개월경에 감소한 후 사춘기까지 유지되며, ****** 여성의 경우 남성보다 정상치가 낮다. 혈중 페리틴 농도가 10~12 ng/ml 이하이면 체 내의 철 저장량이 비정상적으로 낮음을 의미하며, 200 ng/ml 이상이면 체내 저장철이 과다한 것을 의미한다. 페리틴은 용혈되지 않은 혈청을 이용하여 검사해야 한다.

 

(5) 뉴런특이에놀라제(NSE: neuron-specific enolase)

 NSE는 해당효소인 에놀라제의 5가지 동종효소 중 하나로 주로 신경조직이나 축색돌기에 존재하고 신경조직이 손상되었을 때 척수액으로 분비된다. 그러나 신경조직 또는 내분비신경조직에 암이 발생한 경우엔 혈액 내로 NSE를 분비하게 된다. NSE는 선별검사가 아니며, 소세포암(small cell lung cancer)이나 신경모세포종의 치료 또는 수술 후 경과 관찰이나 치료에 대한 반응을 예측하는데 보조적으로 이용하고 있다. 정상치는 <9 ug/ml 이며, 특히 소아에서 >100 ug/ml 인 경우에는 신경모세포종일 가능성이 높다. NSE는 위에 열거한 암 이외에도 정상피종(seminoma)이나 투석을 하고 있는 요독증 환자에서도 증가할 수 있다. 혈청 샘플은 용혈이 된 경우 검사할 수 없으며, 최근 동위원소를 사용한 경우에는 검사하지 않는다.

 

(6) 베타-2-저분자글로불린 (beta-2-microglobulin)

 B2-microglobulin은 정상인의 혈액, 소변, 혈액 및 모유에 미량으로 존재하는 단백질이다. 혈액 내 B2-microglobulin은 사구체여과량을 잘 반영하여 사구체 여과의 지표로 이용하기도 하며, 소변 내 B2M은 세뇨관기능을 잘 반영하므로 세뇨관성 단백뇨와 사구체성 단백뇨 감별에 이용하기도 한다. 혈중 B2-microglobulin은 다발성골수종(60%)이나 만성림프성백혈병, 일부 림프종에서 증가되며 신장질환과 같은 비 암성 상황에서도 증가되어 나타날 수 있다. B2-microglobulin은 위에 열거한 암 환자에서 예후를 예측하는데 유용한데, 일반적으로 B2-microglobulin 수치가 높을수록 예후는 나쁜 것으로 알려져 있다. 정상치는 <2.5 ug/ml이다.

 

(7) 편평세포암종항원(SCC-Ag: squamous cell carcinoma related antigen)

SCC-Ag은 자궁경부의 편평세포암에서 정제된 당단백질로 TA-4의 아분획(sub-fraction)에 해당한다. SCC-Ag의 유전체부위를 클로닝하면 SCC1과 SCC2 두 가지 유전체가 존재하는데, SCC1은 SCC-Ag의 중성 isoform을 부호화하고, SCC2는 산성 isoform을 부호화한다. 중성의 isoform은 정상 상피세포와 암 조직에서 검출되는 반면, 산성 isoform은 암세포, 특히 종양의 변연부에 위치한 부분이나 잘 분화된 편평세포암 환자의 혈청에서 검출되어 SCC1과 SCC2는 정상(조직 재형성과 단백질 처리과정)과 병적인 상황(암의 진행)에서 단백질분해를 조절할 수 있는 것으로 생각된다. 건강한 여성에서 99 백분위수에 해당하는 SCC-Ag은 <1.9 ug/L이며, 대부분의 연구에서는 cut-off value으로 2.0~2.5 ug/L를 이용하고 있다. SCC-Ag은 자궁경부나 암에 특이하지 않으므로 외음부나 질, 두경부, 식도, 폐에 발생한 편평세포암이나 건선 또는 습진, 사코이드증, 간이나 신장 질환과 같이 양성 질환에 의해서도 증가된 수치를 보일 수 있다. SCC-Ag은 자궁경부암에서 선별검사로 사용해도 될 만큼 민감도나 특이도가 높지 않으며, 모든 경우에서 진단은 조직검사에 의해 이루어진다. SCC-Ag은 자궁경부암 환자의 60%에서만 증가되며, 병기별로 볼 때 IB나 IIA일 때에는 24~53%에서, IIB 이상의 진행된 병기일 때에는 75~90%에서 증가된다. 한편, 치료 전 SCC-Ag의 높은 수치는 생존율을 떨어뜨리는 위험요인으로 알려져 있으며, 치료 후에도 지속적으로 SCC-Ag이 높은 경우엔 암이 지속되고 있거나 진행하는 것을 의미한다고 하였다.

한편, 폐암과 관련하여 SCC-Ag을 측정하는 경우도 있는데, 자궁경부암과 마찬가지로 선별검사로는 추천되지 않는다. 폐암 환자를 대상으로 한 연구에서 SCC-Ag의 cut-off value을 1.5 ng/ml로 하였을 때 편평세포암의 94.1%, 샘암종의 20.0%, 소세포암의 11.1%에서 증가된 소견을 보였으며, 전반적으로 CEA가 더 좋은 종양표지자였지만 샘암종에서는 CEA가, 편평세포암에서는 SCC-Ag이 좀더 특이한 종양표지자라고 하였다. 최근의 또 다른 연구에서는 SCC-Ag이 편평세포암에 널리 사용되고 있으나, 편평세포암에서는 SCC-Ag이 예후에 영향을 주지 않는 반면, 샘암종에서는 수술 전 SCC-Ag 양성인 환자가 음성인 환자에 비해 5년 생존률이 더 낮았다고 하였다. 그러나 편평세포암이나 샘암종 모두에서 수술 후 SCC-Ag이 음성으로 전환된 경우, 양성으로 남아있는 환자에 비해 생존률이 더 높았다고 하여, 암의 예후 판정에도 도움이 되는 것으로 알려져 있다.